太平七年的春天，由于罗马帝国跟马其顿已经签订了友好条约，后方已经没有太多危险，亚历山大率领六万的大军和两百艘战舰，开始了远征东方的行动。
大军出征前夕，他把自己的所有地产收入、奴隶和畜群分赠给人。
一位马其顿大将军问道：“请问陛下，您把财产分光，给自己留下什么？”亚历山大说：“希望，我把希望留给自己，它将给我无穷的财富！”
而此时的波斯帝国正值大流士三世统治，内政**，危机四伏。马其顿军与波斯军在小亚细亚的格拉尼库斯河畔展开首次会战，大胜。随后马其顿军轻取整个小亚。太平七年，亚历山大率军在叙利亚的伊苏斯平原打败大流士三世亲率的二十多万波斯军，俘虏大流士三世的母亲、妻子和两个女儿。
亚历山大看见了波斯帝国漂亮的皇宫羡慕的要命，一直称赞大流士的宫殿：“这样才像个国王！这样才像王宫。”
接着，亚历山大向南进军叙利亚和腓尼基，又派手下大将攻占了大马士革，从大流士的军械库里获得大量战利品。他亲自率领部队南下，经过七个月的艰苦战斗，攻下了推罗城，把推罗城的三万居民卖为奴隶。
亚历山大围攻推罗城时，大流士三世曾派使者求见亚历山大，愿意出巨款赎回他的母亲、妻子和女儿。还要割让半个波斯帝国给亚历山大。亚历山大的一员大将帕曼纽心满意足地说：“如果我是亚历山大，我就接受这个条件。”亚历山大则毫不动心，他说：“我不是帕曼纽，我是亚历山大。”
随后，亚历山大切断波斯陆军与海上舰队的联系后，趁着大罗马帝国内乱，长驱直入埃及，自称是太阳神“阿蒙之子”。他亲自勘查设计，在尼罗河三角洲西部，建立亚历山大城，他要它永存人世，做为他伟大战绩的纪念碑。埃及的法老为亚历山大加上了“法老”的称号。
在庆功的宴会上，亚历山大分外兴奋，他说：“英雄的伟大就在于不断开拓疆土，不断增加权力，尽情享受美味佳肴和少女的美色。”从此，大罗马帝国势力被驱逐出埃及。
太平八年春，亚历山大率军插入两河流域北部，十月，仅仅只有五万多的马其顿大军同号称百万的波军决战于高加美拉。在交战中，大流士三世被马其顿的大阵吓傻，弃阵逃跑，致使全线崩溃，波斯从此丧失抵抗能力。马其顿军占领波斯都城巴比伦和苏萨，缴获无数战利品。
太平九年，亚历山大占领波斯波里斯，获二十万塔兰特巨资，并焚烧在巴比伦、苏萨、波斯波利斯和埃克巴坦各波斯王宫以示报复。波斯帝国至此灭亡。
灭亡了波斯帝国不久，亚历山大又沿里海东进，穷追大流士三世。进入安息前获悉大流士三世被其部下所杀。但他并未因此止步，于太平九年穿越现今阿富汗和巴基斯坦交界处的兴都库什山（与大秦帝国凉州的帕米尔高原相接，亚历山大还没有胆子敢进犯大匈奴汗国及大秦帝国），直至中亚锡尔河一带。